Un nuevo tratamiento basado en la tecnología CRISPR para combatir el cáncer

tecnología CRISPR ya se ha utilizado en humanos para modificar el genoma de las células T, haciendo que el sistema inmunitario sea más eficaz contra el cáncer. Estas células T se llaman CAR-T Receptor de antígeno T quimérico). En particular, está aprobado para tratar ciertos tipos de cáncer de la sangre y del sistema linfático. Concretamente, el enfoque consiste en tomar células T paciente e inserta un gen en su núcleo que produce un nuevo receptor en la superficie. Luego, las células se vuelven a inyectar en el paciente. Gracias a este receptor, las células CAR-T son capaces de reconocer y adherirse a las células cancerosas.

Sin embargo, el método tiene limitaciones. Solo es efectivo contra las células cancerosas que circulan en la sangre o la linfa que circula por todo el cuerpo. En cuanto a los tumores sólidos, no es eficaz. Así que fue necesario desarrollar otra tecnología para cerrar esta brecha.

Genes que codifican receptores específicos de tumores

» No se han identificado proteínas de superficie comunes a los tumores sólidos. », Joseph Fryetta explica. Este último diseña terapias contra el cáncer basadas en células T en la Universidad de Pensilvania en Filadelfia. Además, los tumores sólidos proporcionan barreras físicas. Entonces, las células T tienen que pasar para ser eliminadas. Sin mencionar que, a veces, las células cancerosas también suprimen las respuestas inmunitarias y liberan señales químicas inmunosupresoras.

Por lo tanto, los investigadores se comprometieron a impulsar la edición de genes aún más, para crear células T más capaces de atacar estos tumores en particular. Probaron su método en 16 personas con tumores sólidos de colon, cáncer de mama o cáncer de pulmón. Comenzaron secuenciando el ADN de las células cancerosas, a partir de muestras de sangre y biopsias. Es una forma de buscar mutaciones que están presentes en el tumor, pero no en la sangre.

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Usando algoritmos, predijeron cuál de estas mutaciones era más probable que desencadenara una respuesta de células T y, normalmente, una vez que estas células circulantes encontraban un agente extraño, buscaban suprimirlo. Pero en pacientes con cáncer sólido, a veces las defensas se ven frustradas y el tumor rápidamente se vuelve demasiado grande para vencerlo. Después de identificar las mutaciones cancerosas más «inductoras», fabricaron receptores de células T capaces de reconocerlas.

Entonces usa el equipo herramienta de edición CRISPR. Primero, lo usan para eliminar los receptores de células T autorreactivos de los participantes en el experimento. Luego, permite introducir genes que codifican nuevos receptores específicos de tumores. Los pacientes se sometieron a terapia inmunosupresora antes de volver a inyectarles sus células modificadas. La eliminación de las células T «normales» mejora la proliferación de células CAR-T y reduce el riesgo de rechazo.

Resultados limitados pero alentadores con la tecnología CRISPR

» Este es un proceso de fabricación muy complejo. Joseph Fryetta lo confirma. ¡En algunos casos, todo el procedimiento tomó más de un año! En la primera fase de los ensayos clínicos, dieciséis pacientes recibieron cada uno hasta tres productos celulares genéticamente modificados separados. Cada uno expresó un nuevo receptor específico del paciente.

Después de la inyección, las células modificadas circulan en la sangre del paciente. Luego, los investigadores notaron que los tumores cercanos estaban presentes en concentraciones más altas que las células no modificadas antes del tratamiento. Dos pacientes experimentaron efectos secundarios, posiblemente debido a la actividad de las células T CAR positivas. Era el síndrome de liberación de citocinas de grado 1 y la encefalitis de grado 3. Ambos se recuperaron rápidamente. Después de un mes de tratamiento, cinco de los participantes desarrollaron una enfermedad «estable». Esto significa que sus tumores no han crecido. Sin embargo, la enfermedad siguió progresando en los otros once.

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A primera vista, los resultados son algo mixtos. Pero los investigadores señalan que utilizaron dosis relativamente bajas de células T en este ensayo para demostrar la seguridad de este enfoque. » Solo tenemos que golpear más fuerte la próxima vez dijo Anthony Ribas, MD, investigador del cáncer y médico de la Universidad de California, Los Ángeles, y coautor del artículo. El estudio que describe el método.

Además, el procedimiento es todavía muy largo. Los investigadores esperan encontrar una manera de acelerar las cosas, para que las células T pasen menos tiempo ex-vivo. Por lo tanto, estarán más activos cuando se reinyecten en el paciente.

Otras modificaciones para potenciar las células T

» Este es un avance en el desarrollo de la terapia personalizada contra el cáncer, en la que se usa el aislamiento de receptores inmunitarios que reconocen específicamente mutaciones en el cáncer de un paciente para tratar al paciente. », Anthony Ribas resume. Después de este primer experimento, el equipo espera poder modificar las células T, para que puedan reconocer mutaciones cancerosas, pero también ser más activas cerca del tumor.

Según Stephanie Mandel, directora científica de PACT Pharma y coautora principal del estudio, existen varias formas de estimular estas células T. Una podría suprimir los receptores que responden a las señales inmunosupresoras de los tumores o modificar su metabolismo para que puedan actuar más fácilmente. encontrar una fuente de energía En el entorno del tumor, por ejemplo.

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Muy bien podemos lograr esto gracias a los recientes avances tecnológicos en el uso de CRISPR. » La tecnología se ha vuelto increíblemente efectiva. Veremos formas muy sofisticadas de diseñar células inmunitarias durante la próxima década. », Avery Posey señala. Este último estudia terapias celulares y génicas para el cáncer en la Universidad de Pensilvania.